ENSEFALOPATI HEPATIKUM



1. 1. Definisi

Ensefalopati hepatikum adalah suatu sindrom neuropsikiatri pada penderita penyakit hati berat yang ditandai dengan kekacauan mental, tremor otot, dan flapping tremor (asteriksis), yang dapat berlanjut pada keadaan koma dalam dan kematian.

2. Epidemiologi

Ensefalopati hepatikum dapat berjalan subklinis dan merupakan prevalensi terbanyak pada pasien dengan sirosis hepatis, berkisar antar 30 % hingga 88%
3. Etiologi dan Patogenesis

Patogenesis ensefalopati hingga saat ini belum diketahui secara pasti, namun Sherlock , 1989, mengemukakan konsep umum patogenesisnya yaitu ensefalopati hepatikum terjadi akibat akumulasi dari sejumlah zat neuroaktif dan kemampuan komagenik dari zat – zat tersebut dalam sirkulasi sistemik. Beberapa hipotesis yang telah dikemukakan antara lain :

1. Hipotesis amonia :

Hati merupakan organ penting dan satu – satunya yang berperan dalam detoksifikasi zat – zat berbahaya. Salah satu zat toksik yang harus dirubah hati adalah NH3 yang merupakan hasil deaminase asam amino dan perubahan akibat kerja bakteri usus yang mengandung urease terhadap protein, NH3 selanjutnya diubah menjadi urea pada sel hati periportal dan menjadi glutamine pada sel hati perivenus, sehingga jumlah ammonia yang masuk sirkulasi dikontrol dengan baik. Dalam keadaan dimana amonia tidak dimetabolisme oleh hati akibat kerusakan sel hati maupun akibat pintasan portal ke sistemik tanpa melewati hati, maka amonia yang beredar dapat menembus sawar darah otak dan mengganggu metabolisme otak. Beberapa peneliti melaporkan bahwa ammonia secara invitro akan merubah loncatan klorida melalui membrane neural dan akan mengganggu keseimbangan potensial aksi sel saraf. Selain itu, ammonia dalam proses detoksikasi akan menekan eksitasi transmitter asam amino, aspartat, dan glutamate pada sel saraf.

Ensefalopati hepatikum yang paling umum ditemukan adalah pada keadaan gagal hati kronik pada sirosis hepatis, proses yang terjadi berjalan lambat seiring dengan perjalanan penyakitnya. Varises esophagus yang rupture merupakan predisposisi utama yang meningkatkan kejadian ensefalopati hepatikum, Darah yang mengalir dalam saluran cerna berjumlah cukup banyak karena berasal dari tempat bertekanan tinggi akibat hipertensi porta, sehingga banyak pula protein globin darah yang akan metabolisme oleh bakteri usus menjadi amonia kemudian diserap oleh tubuh.



1. Hipotesis Toksisitas sinergik

Neurotransmitter lain yang mempunyai efek sinergis dengan ammonia seperti merkaptan, asam lemak rantai pendek (oktanoid), fenol, dan lain – lain. Merkaptan yang dihasilkan dari metionin oleh bakteri usus akan berperan menghambat NaK – ATP-ase . asam lemak rantai pendek seperti oktanoid mempunyai efek metabolic seperti gangguan oksidasi, fosforilasi, dan penghambatan konsumsi oksigen serta penekanan aktivitas NaK – ATP-ase sehingga dapat mengakibatkan ensefalopati hepatikum reversible.

Fenol sebagia hasil metabolism tirosin dan fenilalanin dapat menekan aktivitas otak dan enzim hati monoamine oksidase, laktat dehidrogenase, suksinat dehirogenase, prolin oksidase yang berpotensi dengan zat lain seperti ammonia yang mengakibatkan ensefalopati hepatikum.

Senyawa – senyawa tersebut akan memperkuat toksisitas dari ammonia.



1. Hipotesis Neurotransmitter palsu

Pada kerusakan hati, neurotranmiter otak , dopamine dan nor-adrenalin, akan diganti oleh neurotransmitter palsu seperti oktapamin dan feniletanolamin yang lebih lemah dari neurotransmitter aslinya. Keadaan ini yang akan menyebabkan ensefalopati hepatikum. Beberapa factor yang mempengaruhi adalah :

a) Pengaruh bakteri usus terhadap protein sehingga terjadi peningkatan produksi oktapamin yang melalui aliran pintas (shunt) masuk ke sirkulasi otak.

b) Penurunan asam amino rantai cabang (BCAA) yang terdiri dari valin, leusin, isoleusin yang mengakibatkan terjadinya peningkatan asam amino aromatic (AAA) seperti tirosin, fenilalanin, dan triptopan karena penurunan ambilan hati. Rasio normal BCAA : AAA (Fisischer ratio) adalah 3 – 3,5 bisa mencapai 1,0 pada gagal hati, ratio ini penting dipertahankan untuk konsentrasi neurotransmitter pada susunan saraf.



1. Hipotesis GABA dan Benzodiazepin

Ketidakseimbangan antara asam amino dari neurotransmitter yang akan merangsang dan menghambat fungsi otak akan menyebabkan ensefalopati hepatikum. Dalam hal ini terjadi penurunan neurotransmitter perangsang seperti glutamate, aspartat dan dopamine sebagai akibat meningkatnya ammonia dan gama aminobutirat (GABA) yang menghambat transmisi impuls. Efek GABa meningkat bukan akibat meningkatnyan influx otak tetapi akibat perubahan reseptor GABA oleh suatu substansi yang mirip benzodiazepine (benzodiasepin-like substances)



1. Glukagon

Tingginya glucagon berperan pada peningkatan beban nitrogen, karena hormone ini melepas asam amino aromatis dari protein hati untuk mendorong terjadinya glukoneogenesis. Kadar glucagon meningkat akibat hipersekresi atau hipometabolisme pada penyakit hati terutama jika terdapat sirkulasi kolateral.



1. Perubahan permeabilitas sawar otak

Permeabilitas sawar darah otak berubah pada pasien sirosis hepatis dekompensata, sehingga lebih mudah ditembus oleh metabolit seperti neurotoksin. Terdapat 5 proses yang terjadi di otak sebagai mekanisme EH :

1) Peningkatan permeabilitas sawar darah otak

2) Gangguan keseimbangan neurotransmitter

3) Perubahan (energy) metabolisme otak

4) Gangguan fungsi membrane neuron

5) Peningkatan “endogenous benzodiazepine” (benzodiazepine-like substance)





1. 5. Manifestasi Klinis :

Pada keadaan akut seperti pada hepatitis fulminan, ensefalopati hepatic dapat timbul dengan cepat dan berkembang menjadi koma akibat gagal hati akut. Pada penyakit sirosis, perkembangannya berlangsung lebih lambat.

a) Ensefalopati hepatikum akut (Fulminant hepatic failure)

Ditemukan pada pasien hepatitis virus akut, hepatitis toksik obat (halotan, acetaminophen), perlemakan hati akut pada kehamilan, kerusakan parenkim hati fulminan tanpa factor presipitasi. Perjalanan penyakitnya eksplosif ditandai dnegan delirium, kejang dan edem otak. Edem serebral kemungkinan akibat perubahan permeabilitas sawar otak dan inhibisi neuronal (Na+ dan K+) ATP –ase, serta perubahan osmolar karena metabolism ammonia. Dengan perawatan intensif angka kematian masih tinggi sekitar 80%.

b) Ensefalopati hepatikum kronik

Perjalanan penyakit perlahan dan dipengaruhi factor pencetus yaitu azotemia, analgetik, sedative, perdarahan gastrointestinal, alkalosis metabolic, kelebihan protein, infeksi, obstipasi, gangguan keseimbangan cairan, dan pemapakaian diuretic.



Factor pencetus ensefalopati hepatikum dan mekanisme :
Peningkatan beban nitrogen : perdarahan saluran cerna, makanan tinggi protein, azotemia, BUN meningkat, obstipasi Darah yang beredar dalam salna (10-20 g protein/dl) atau makanan tinggi protein menyediakan substrat berlebihan dalam pembentukan ammonia, kerja bakteri usus pada protein menghasilkan NH3 yang diabsorbsi. Meningkatnya BUN menyebabkan lebih banyak urea yang berdifusi dalam usus yang akan diubah menjadi NH3 oleh bakteri usus. Obstipasi meningktakan produksi dan absorbs NH3 akibat kontak yang lama antara bakteri usus dan substrat protein.
Ketidakseimbangan elektrolit : Alkalosis, hipokalemia, hipovolemia. Alkalosis dan hipokalemia sering disebabkan oleh hiperventilasi dan muntah, menyebabkan difusi NH3 dari cairan ekstrasel ke intrasel termasuk sel – sel otak yang menyebabkan efek toksik. Pada alkalosis, lebih banyak ammonia yang diproduksi dari glutamine dalam ginjal yang kembali memasuki sirkulasi sistemik daripada yang diekskresikan dalam betuk ion ammonium (NH4+) . hipovolemia (akibat perdarahan salna), pemakaian diuretic berlebihan, parasentesis dapat menyebabkan gagal ginjal dan azotemia sehingga meningkatkan ammonia dan mencetuskan EH
obat – obatan : obat diuretic, transquilizer, narkotika, sedative, anastetik Pemakaian diuretic radikal menyebabkan ketidakseimbangan elektrolit: alkalosis, hipokalemia, dan hipovolemia.sehingga dihindari obat diuretic Loop yang mendeplesi kalium. Obat sedative dan obat lainnya yang mendepresi SSP bekerja sinergis dengan ammonia, diperparah dengan kerusakan hati yang mengganggu metabolism obat – obat tersebut sehingga mencetuskan EH.
Lain – lain : infeksi, pembedahan Infeksi atau pembedahan meningkatkan katabolisme jaringan, meningktakan produksi BUN dan NH3. Hipertermia, dehidrasi, gangguan fungsi ginjal berpotensi meningkatkan toksisitas NH3





Stadium ensefalopati hepatic dapat dijabarkan sebagai berikut.
Stadium 1

Predromal
sedikit perubahan kepribadian dan tingkah laku, termasuk penampilan yang tidak terawatt baik, pandangan mata kosong, bicara tidak jelas, tertawa sembarangan, pelupa, dan tidak mampu memusatkan pikiran, penderita mungkin cukup rasional, hanya terkadang tidak kooperatif atau sedikit kurang ajar, afektif hilang, eufori, depresi, apati.

Tingkat kesadaran somnolen, tidur lebih banyak dari bangun, letargi.
Tanda – tanda

Asteriksis,

kesulitan bicara,

kesulitan menulis









EEG

(+)


Stadium 2

Koma ringan
Pengendalian sfingter kurang.kedutan otot generalisata dan asteriksis merupakan temuan khas. Kebingungan, disorientasi, mengantuk Asteriksis,

fetor hepatik


(++)


Stadium 3

Koma mengancam
Terjadi kebingungan yang nyata dengan perubahan tingkah laku yang mencolok. Penderita dapat tidur sepanjang waktu, bangun hanya dengan rangsangan. Asteriksis, fetor hepatic, lengan kaku, hiperreflek, klonus, grasp dan sucking reflek. (+++)
Stadium 4

Koma dalam
Penderita masuk ke dalam tingkat kesadaran koma sehingga muncul reflex hiperaktif dan tanda babinky yang menunjukkan adanya kerusakan otak lebih lanjut. Napas penderita akan mengeluarkan bau apek yang manis (fetor hepatikum). Fetor hepatikum merupakan tanda prognosis yang buruk dan intensitas baunya sangat berhubungan dengan derajat kesadarannya. Fetor hepatic, tonus otot hilang (++++)

1. 6. Diagnosis

Diagnosis mulai ditegakkan jika telah tampak tanda – tanda Klinis berupa kekacauan tingkah laku, atau untuk kasus yang gawat, diagnosis harus ditelusuri dengan pemeriksaan amonia rutin karena perkembangan perburukan yang cepat (misalnya pada hepatitis fulminan).

Pemeriksaan fisik yang menyokong diagnosis adalah :

1. pemeriksaan tingkat kesadaran : pola tidur penderita, komunikasi dengan penderita
2. menilai fungsi kortikal penderita : berbahasa, tingkah laku.
3. Menilai tremor generalisata
4. Menilai flapping tremor : rutin dilakukan. Posisi tangan pasien lurus di sisi tubuhnya, terletak di atas tempat tidur dalam posisi tubuh berbaring, kemudian lengan pasien di fiksasi didekat pergelangan tangan, jari – jari tangan penderita diregangkan dan diekstensikan pada pergelangan tangan, kemudian minta penderita menahan tangannya dalam posisi tersebut. Tes positif terganggu jika perasat ini menyebabkan gerakan fleksi dan ekstensi involunter cepat dari pergelangan tangan dan sendi metakarpofalang (seperti gerakan kaku dan mengepak)
5. Menilai apraksia kontitusional : penderita tidak dapat menulis dan menggambar dengan baik pada penderita yang sebelumnya normal bisa menulis dan menggambar sederhana.
6. Tes Psikometri dengan Number Connection Test, untuk menilai tingkat intelektual pasien yang mungkin telah terjadi EH subklinis. Tes ini cukup mudah, sederhana dan tidak membutuhkan biaya serta dapat menilai tingkat EH pada pasien sirosis yang rawat jalan. Cara : menghubungkan angka – angka dengan berurutan dari 1 hingga 25. Interpretasi :

Normal Lama penyelesaian UHA : 15 – 30 detik
Tingkat I 31 – 50 detik
Tingkat II 51 – 80 detik
Tingkat III 81– 120 detik
Tingkat IV > 120 detik

Sanyal, 1994

1. 7. Pemeriksaan Laboratorium dan Penunjang
1. Elektro Ensefalografi

Dengan pemerikasaan EEG terlihat peninggian amplitude dan menurunnya jumlah sikllus gelombang per detik. Terjadi penurunan frekuensi dari gelombang normal Alfa (8 – 12Hz)
Tingkat ensefalopati Frekuensi gelombang EEG: frekuensi gelombang Alfa
Tingkat 0 8,5 – 12 siklus per detik
Tingkat I 7 – 8 siklus per detik
Tingkat II 5 – 7 siklus per detik
Tingkat III 3 – 5 siklus per detik
Tingkat IV 3 siklus per detik atau negative



1. Pemeriksaan Kadar Amonia Darah

Tingkat ensefalopati Kadar ammonia darah dalam µg/dl
Tingkat 0 < 150 Tingkat 1 151 – 200 Tingkat 2 201 – 250 Tingkat 3 251 – 300 Tingkat 4 > 300

1. 8. Diagnosis Banding
1. Koma akibat intoksikasi obat – obatan dan alcohol
2. Koma akibat gangguan metabolisme lain seperti uremic ensefalopati, koma hipoglikemia, koma hiperglikemia.
2. 9. Penatalaksanaan

Terlebih dahulu harus diperhatikan apakah EH tersebut terjadi primer atau sekunder akibat factor pencetus.

Prinsip penatalaksanaan :

1) Mengobati penyakit dasar hati

Jika dasar penyakit adalah hepatitis virus, maka dilakukan terapi hepatitis virus. Jika telah terjadi sirosis berat (dekompensata) umumnya terapi ini sulit dilakukan, karena seluruh parenkim hati telah rusak dan digantikan oleh jaringan fibrotic, terapi terakhir adalah transplantasi hati.

2) Mengidentifikasi dan menghilangkan factor – factor pencetus.

3) Mengurangi produksi ammonia :

1. Mengurangi asupan protein makanan
2. Antibiotik Neomycin : adalah antibiotic yang bekerja local dalam saluran pencernaan merupakan obat pilihan untuk menghambat bakteri usus. Dosis 4x 1 – 2 g/hari (dewasa) atau dengan Rifaximin (derivate Rimycin) dosis : 1200mg per hari selama 5 hari dikatakan cukup efektif.
3. Laktulosa : berfungsi menurunkan pH feses setelah difermentasi menjadi asam organic oleh bakteri kolon. Kadar pH yang rendah menangkap NH3 dalam kolon dan merubahnnya menjadi ion ammonium yang tidak dapat diabsorbsi usus, selanjutnya ion ammonium diekskresikan dalam feses. Dosis 60 – 120 ml per hari: 30 – 50 cc per jam hingga terjadi diare ringan.
4. Lacticol (beta galaktosa sorbitol) dosis : 0,3 – 0,5 gram / hari.
5. Pengosongan usus dengan Lavement 1 – 2 kali per hari : dapat dipakai katartik osmotic seperti MgSO4 atau laveman (memakai larutan laktulosa 20% atau larutan neomysin 1 % sehingga didapat pH asam = 4 ) Membersihkan saluran cerna bagian bawah.

4) Upaya suportif III dan IV perlu perawatan supportif yang intensif : perhatikan posisi berbaring, bebaskan jalan nafas, pemberian oksigen, pasang kateter foley untuk balance cairan. Jika terdapat rupture varises esophagus pasang NGT untuk mengalirkan darah.

1. Penderita stadium
2. Diet tinggi kalori : jus buah atau infuse dextrose IV. 2000 kal/hari.
3. Pemberian Vit B
4. Mencegah dehidrasi : cukupkan asupan cairan (hitung balance cairan)
5. Asupan protein dikurangi atau dihentikan sementara. Stadium I –II diet rendah protein (beri nabati) 20 gram/hari. Stadium III – IV tanpa protein.Pemberian protein setelah fase kritis disesuaikan dengan klinis penderita dan ditingkatkan perlahan mulai 10 gram hingga maintenance (40 -60 gram/hari). Sumber protein utama dari asam amino rantai cabang yang diharapkan akan menyeimbangkan neurotransmitter asli dan palsu. Tujuan lainnya yaitu : 1) untuk mendapatkan energy tanpa memperberat fungsi hati. 2)mengurangi asam amino aromatic dalam darah . 3)memperbaiki sintesis katekolamin pada jaringan perifer. 4) asam amino rantai cabang dengan dekstrose hipertonik akan mengurangi hiperaminosidemia.
6. Rincian pemberian nutrisi parenteral :

- Cairan dextrose 10% atau maltose 10%

- AARC = Comafusin hepar atau campuran AAA dalam AARC (Aminoleban) : 1000cc/ hari.

1. Metildopa : 0,5 gram tiap 4 jam .
2. Hindari pemakaian sedative, jika pasien sangat gelisah dapat diberikan dimenhidrinat 50mg i.m. bila perlu diulang tiap 6-8 jam.
3. Vit K 10 – 20 mg/hari i.m. atau per oral.
4. Bromokriptin (dopamine reseptor antagonis dalam dosis 15 mg/hari dapat member perbaikan klinis, psikometrik, dan EEG (dalam taraf eksperimental)
5. Antagonis benzediazepin reseptor (flumazenil) member hasil memuaskan pada stadium I dan II (dalam taraf eksperimental)
6. 10. Prognosis

Prognosis penderita EH tergantung dari :

1. Penyakit hati yang mendasarinya
2. Faktor – faktor pencetus
3. Usia
4. Keadaan gizi
5. Derajat kerusakan parenkim hati
6. Kemampuan regenerasi hati.

Pada EH sekunder, jika faktor – faktor pencetus teratasi, umumnya 80% penderita akan kembali sadar. Pada EH primer prognosis akan diperburuk jika disertai hipoalbuminemia, ikterus, serta asites. Sementara EH akut akibat hepatisis virus fulminan kemungkinan hanya 20% yang pulih setelah dirawat pada pusat kesehatan dengan perawatan intensif yang maju.

REFERENSI

1. Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I, edisi IV
2. Patofisiologi , Sylvia A. Price
3. Koma hepatikum, diakses dari http://medlinux.blogspot.com/2008/07/koma-hepatikum.html